Sự nghiệp không quân của Richthofen bắt đầu với việc làm người quan sát trên máy bay trinh sát tại Mặt trận phía Đông từ tháng 6 đến tháng 8 năm 1915 trong Đại đội Không quân số 69 (Fliegerabteilung 69) tham gia cuộc tiến công của thống chế August von Mackensen từ Gorlice đến Brest-Litovsk. Ngày 21 tháng 8, ông chuyển đến Ostend và tham gia các hoạt động tuần tra trên Biển Bắc. Sau đó, khi chuyển đến mặt trận Champagne, bay cùng phi công Osteroth, ông đã dùng súng máy của người quan sát bắn hạ được một máy bay Farman nhưng không được tính vì chiếc máy bay này rơi sau phòng tuyến Đồng Minh.

Tháng 10 năm 1915, Richthofen được huấn luyện cho vai trò phi công chiến đấu. Giáng sinh năm 1915, ông hoàn thành khóa huấn luyện. Sau đó, ông có một chuyến đi đến nhiều nơi như Schwerin, Breslau, Schweidnitz, Luben và Berlin thăm gia đình và bạn bè trước khi ông gia nhập Không đoàn oanh tạc cơ số 2 (Kampfgeschwader 2) vào tháng 3 năm 1916[7], tham gia các phi vụ ném bom yểm trợ cho bộ binh Đức trong trận Verdun. Lái những chiếc máy bay hai chỗ ngồi Albatros B.II và Albatros C.III, Richthofen cho lắp một súng máy ở cánh trên, giống chiếc Nieuport 11. Ngày 26 tháng 4, khi bay trên bầu trời Verdun, ông phát hiện một máy bay Nieuport của Pháp và đã tấn công nó. Chiếc Nieuport rơi xuống pháo đài Douamont. Richthofen có được chiến thắng đầu tiên nhưng thành tích này tiếp tục không được ghi nhận chính thức. Ông tiếp tục hoạt động ở Pháp một thời gian với chiếc tiêm kích một chỗ ngồi Fokker Eindecker trước khi không đoàn chuyển đến Mặt trận phía Đông vào tháng 6 năm 1916.

Tháng 8 năm 1916, một bước ngoặt trong sự nghiệp của Richthofen đã đến khi ông gặp được phi công đang rất nổi tiếng lúc bấy giờ là Ách Oswald Boelcke, người đã có 40 lần chiến thắng. Boelcke, lúc bấy giờ đang đi sang phía đông tìm kiếm người cho phi đoàn khu trục cơ vừa mới thành lập của mình, Jasta 2. Richthofen đã được chọn và cùng với Boelcke đến mặt trận Somme ngay sau đó. Ngày 17 tháng 9 năm 1916, Richthofen đã có được thành tích chính thức đầu tiên khi bắn hạ một chiếc Royal Aircraft Factory F.E.2 tại Cambrai, Pháp khi lái chiếc Albatros D.II.

Sau chiến thắng đầu tiên, Richthofen đã được trao tặng một chiếc cúp bạc có khắc ngày chiến thắng và kiểu máy bay mà ông đã bắn hạ từ một người bạn làm nghề kim hoàn tại Berlin. Truyền thống này kéo dài cho đến chiến thắng thứ 60, khi mà nguồn cung cấp bạc cho nước Đức bị hạn chế do ảnh hưởng của sự phong tỏa.

Trong tháng tiếp theo, phi đoàn Jasta 2 tiếp tục thu được nhiều chiến tích tại mặt trận Somme. Tuy nhiên, Boelcke lại không sống được lâu để chứng kiến những thành công của phi đoàn mình khi ông tử nạn trong một vụ va chạm trên không với một máy bay Đức khác vào đầu tháng 11. Sau đó, cho đến ngày 9 tháng 11, con số chiến thắng của Richthofen đã lên đến con số 10 và tất cả đều trên chiếc Albatros D.II.

Cuộc chạm trán lớn đầu tiên của Richthofen diễn ra vào ngày 23 tháng 11 năm 1916, khi ông gặp thiếu tá Lanoe George Hawker, người được nhận huân chương Victoria và chỉ huy phi đoàn 24 không quân Anh. Richthofen đã gọi viên phi công này là "Boelcke người Anh". Lúc đó, Richthofen vẫn đang lái chiếc Albatros D.II còn Hawker lái chiếc Airco D.H.2. Sáng ngày 23, Hawker chỉ huy ba chiếc máy bay tấn công một số máy bay hai chỗ ngồi của Đức nhưng không ngờ mình đã rơi vào bẫy. Hawker ở lại chiến đấu với Richthofen và phi công giỏi nhất của Jasta 2 trong khi hai máy bay Anh khác trúng đạn bỏ chạy. Khi thấy cạn nhiên liệu, Hawker rút khỏi trận đánh và bay về phòng tuyến Đồng Minh. Ở khoảng cách gần 30 m, Richthofen khai hỏa và một viên đạn đã bay thẳng vào đầu Hawker làm ông chết ngay lập tức và chiếc máy bay của ông đâm sầm xuống đất. Hawker đã trở thành nạn nhân thứ 11 của Richthofen.

Sau cuộc chạm trán đó, Richthofen được đề nghị chuyển sang kiểu máy bay khác có độ linh hoạt cao hơn, mặc dù phải chấp nhận tốc độ giảm. Tháng 1 năm 1917, ông chuyển sang chiếc Albatros D.III, giành được hai chiến thắng trước khi gặp phải tai nạn gãy xà dọc cánh dưới máy bay. Tai nạn này khiến ông phải trở lại kiểu Albatros D.II trong vòng năm tuần, giành thêm 6 chiến thắng. Ngày 9 tháng 3, Richthofen lại có thêm một chiến thắng với chiếc D.III khi bắn hạ một chiếc Airco D.H.2, rồi sau đó ông chuyển sang kiểu Halberstadt D.II. Với kiểu máy bay này, từ ngày 11 tháng 3 đến 25 tháng 3, ông có thêm 6 chiến thắng.

Richthofen lại trở về với kiểu Albatros D.III vào ngày 2 tháng 4 năm 1917 và bắn hạ một chiếc Royal Aircraft Factory B.E.2 cùng một chiếc Sopwith 1½ Strutter trong ngày này. Đây là kiểu máy bay đem đến thành công nhất cho ông. Từ ngày 2 tháng 4 đến ngày 18 tháng 6 năm 1917, Richthofen đã có thêm 22 chiến thắng trên kiểu D.III trước khi chuyển sang Albatros D.V vào cuối tháng 6. Nạn nhân đầu tiên của Manfred trên chiếc D.V là một chiếc SPAD S.VII tại Ypres. Đầu tháng 9, ông thử chuyển sang kiểu Fokker F.I, ghi được 2 chiến thắng rồi trở lại Albatros D.V lần nữa. Sau chiến thắng thứ 63, tháng 10 năm 1917, Richthofen bắt đầu lái kiểu Fokker Dr.I và ông gắn bó luôn với kiểu máy bay này cho đến lúc tử trận. Mặc dù kiểu máy bay này thường gắn liền với hình ảnh của Nam tước Đỏ nhưng thực tế Richthofen chỉ giành được 20 trong 80 chiến thắng của ông trên kiểu máy bay này. Còn trên thực tế, kiểu máy bay đã làm nên tên tuổi của Richthofen chính là kiểu Albatros D.III và biệt danh của ông cũng xuất phát từ màu đỏ mà ông sơn lên thân chiếc D.III của mình.

Richthofen sau đó đã có những góp ý cho kiểu máy bay mới Fokker D.VII nhằm khắc phục những thiếu sót của các máy bay tiêm kích hiện tại của Đức.[1] Tuy nhiên, ông đã không bao giờ có cơ hội lái kiểu máy bay này vì đã tử trận vài ngày trước khi nó đi vào hoạt động.